Post Herzinfarkt: Phase-II-Studie zeigt Potenzial von Exanta (Ximelagatran)

Daten aus der Phase-II-Dosisfindungsstudie ESTEEM (s. Anm. A) deuten darauf hin, dass oral verabreichtes Exanta(tm) (Ximelagatran), der erste Vertreter der neuen Wirkstoffklasse oraler direkter Thrombininhibitoren (Oral-DTI), einen erheblichen therapeutischen Zusatznutzen gegenüber der konventionellen Behandlung mit Aspirin bieten kann, was die Prävention schwerer kardiovaskulärer Ereignisse bei Patienten angeht, die einen akuten Myokardinfarkt (Herzanfall) erlitten haben.

Die Studie ist die erste Untersuchung zur Bewertung eines Oral-DTI in der Langzeitbehandlung von Herzinfarktpatienten, die ein hohes Risiko für arteriell-thrombotische Ereignisse wie erneute Herzinfarkte, Schlaganfälle oder Herz-Kreislauf-bedingte Todesursachen aufweisen.

Die Ergebnisse der ESTEEM-Studie zeigen, dass Exanta oral in einer sechsmonatigen Kombinationstherapie mit Aspirin das Todesrisiko sowie das Risiko eines erneuten Herzinfarkts oder schwerer Brustschmerzanfälle signifikant von 16,3 % auf 12,7 % senkt (alle Dosierungen zusammengerechnet), was einer Risikominderung um 24 % (Risikoquotient 0,76; p=0,036) gegenüber einer Aspirin-Monotherapie plus Placebo entspricht.

"Die Ergebnisse dieser Studie sind sehr ermutigend, sie erbringen den ersten Wirksamkeitsnachweis für Exanta in der neuen Indikation, und sie belegen, dass das neue Konzept sehr vielversprechend für die Vorbeugung von wiederkehrenden Herzinfarkten bei Hochrisikopatienten ist", erläutert der Studienleiter der ESTEEM-Studie, Professor Lars Wallentin, Professor für Kardiologie an der Universitätsklinik Uppsala in Schweden.

Im Rahmen der ESTEEM-Studie, einer multizentrischen, multinationalen, randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Dosisfindungsstudie der Phase II wurden 1.883 Patienten, die in den vorhergehenden 14 Tagen einen Herzinfarkt erlitten hatten, per Randomisierung einer sechsmonatigen Behandlung mit jeweils zweimal täglich entweder Exanta oral 24, 36, 48 oder 60 mg oder Placebo zugeteilt. Allen Patienten wurden einmal täglich 160 mg Aspirin verabreicht.

Insgesamt wurde für Exanta ein günstiges Sicherheitsprofil ermittelt, was Blutungen sowie allgemeine Nebenwirkungen anging. Hinsichtlich schwerer Blutungen bestand zwischen der Exanta- und der Placebogruppe kein signifikanter Unterschied (1,8 % unter Exanta ggü. 0,9 % bei Placebo). Die Gesamthäufigkeit von Blutungen (schwere und leichte) war in der Exanta-Gruppe höher, jedoch vergleichbar wie in jüngeren Studien zur Langzeittherapie mit Warfarin oder anderen Wirkstoffen, und stieg dosisabhängig an.

Blutuntersuchungen im Labor ergaben, dass bei den Exantapatienten häufiger erhöhte Leberenzymwerte (s. Anm. B) vorlagen als in der Placebogruppe, wie in Phase-III-Studien beobachtet wurde. Bei der niedrigsten Dosierung (24 mg) wiesen 6,5 % der Patienten erhöhte Leberenzymwerte auf, bei den höheren Dosen waren es 12,2-13 % der Patienten. Erhöhte Bilirubinwerte > 2 × ULN (ULN: Obergrenze Normbereich) in Verbindung mit ALAT > 3 × ULN traten bei 0,6 % der Patienten in der Exanta-Gruppe auf, verglichen mit 0,2 % in der Placebogruppe. Wie schon in den Phase-III-Studien zu Exanta nahmen diese Erhöhungen der ALAT-Werte mit fortschreitender Behandlungsdauer bzw. nach Absetzen der Therapie wieder bis in die Nähe des Ausgangswertes ab und gingen nicht typischerweise mit bestimmten klinischen Symptomen einher. Die Ergebnisse werden derzeit zusammen mit den Sicherheitsdaten aus dem gesamten Programm klinischer Studien zu Exanta analysiert, um ein Nutzen-Risiko-Gesamtprofil des Präparats zu erstellen.

Phase-III-Studien mit chronisch Kranken haben bisher ein günstiges Nutzen-Risiko-Profil für Exanta ergeben. Die erste vollständige Präsentation dieser Phase-III-Studie mit dem Namen SPORTIF III (s. Anm. C) findet am Dienstag, 2. September, im Rahmen der ESC-Jahrestagung 2003 statt. Vorläufige Ergebnisse der SPORTIF-III-Studie, die dieses Jahr beim Kongress des American College of Cardiology (ACC) vorgestellt wurden, haben gezeigt, dass Exanta das Potenzial besitzt, als wirksame und komfortable Therapieoption den Platz von Warfarin in der Prävention von Schlaganfällen und systemischen embolischen Ereignissen (SEE) bei Patienten mit Vorhofflimmern (AF) einzunehmen, ohne dabei die mit Warfarin verbundenen Nachteile hinsichtlich Wechselwirkungen, Notwendigkeit der Koagulationskontrolle und Dosistitrierung aufzuweisen. SPORTIF III ist eine Studie von zentraler Bedeutung für Exanta in der wichtigen Indikation der Schlaganfallprävention bei AF-Patienten, da Exanta hier eine echte therapeutische Lücke schließen kann "Die vielversprechenden Wirksamkeitsdaten aus der ESTEEM-Studie sind eine gute Ausgangsbasis für die künftige Weiterentwicklung von Exanta in dieser und anderen arteriellen Indikationen, bei denen ein großer therapeutischer Bedarf besteht", so Dr. Hamish Cameron, Vice President, zuständig für Exanta bei AstraZeneca. "Wir werden uns nun darauf konzentrieren, die Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten aus ESTEEM mit den bisher in unserem umfassenden klinischen Phase-III-Programm gesammelten Ergebnissen zusammenzuführen, um so ein Nutzen-Risiko-Gesamtprofil für Exanta in allen derzeit untersuchten Hauptindikationen zu erstellen."

Phase-III-Studien zu Exanta sind bereits für mehrere verschiedene Indikationen durchgeführt worden, rund 30.000 Patienten haben sich bisher in das klinische Exanta-Prüfungsprogramm eingeschrieben. Als erster oraler Gerinnungshemmer seit der Entwicklung von Warfarin vor 60 Jahren gelangt Exanta bis in das Stadium der fortgeschrittenen klinischen Prüfung. Die Einreichung der Zulassungsanträge für die Hauptindikationen der Schlaganfallprävention bei Vorhofflimmern sowie der Therapie und Langzeitprävention von Venenthromboembolien ist weiterhin für Ende 2003 geplant.

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