Ucb 34714 signalisiert eventuell eine verbesserte Epilepsie-Therapiemöglichkeit

Auf dem Antiepileptic Drug (AED) VII-Kongress (vom 20. bis 23. März in Key Biscayne, Florida, USA) präsentierte vorklinische Daten ließen einen neuen Antiepileptikum-Wirkstoffkandidaten, ucb 34714, als erheblich potenter und wirksamer erscheinen, als Levetiracetam-In-vitro- und In-vivo-Modelle sowohl fokaler als auch generalisierter Epilepsie und zeigten dennoch denselben großen Sicherheitsbereich(1).

Diese Forschungsstudie signalisiert potenziell die Entdeckung einer verbesserten Therapiemöglichkeit für die Epilepsie-Behandlung. Diese vielversprechenden vorklinischen Daten müssen natürlich in kontrollierten klinischen Human-Versuchsstudien wiederholt werden.

Levetiracetam (KEPPRA) ist UCB Pharmas bereits existierendes Antiepileptikum mit Indikation als unterstützende Therapie zur Behandlung von fokalen Krampfanfällen bei erwachsenen Epilepsie-Patienten. Levetiracetam bietet anhaltende Wirksamkeit bei Patienten mit refraktären fokalen Krampfanfällen, und seine Langzeitverträglichkeit gleicht der in Kurzzeit-Versuchsstudien mit Placebo-Kontrolle beobachteten.

Ucb 34714 ist ein neues Pyrrolidon-Derivat, das der selben chemischen Familie angehört, wie Levetiracetam. Daher baut es auf allen existierenden Eigenschaften von Levetiracetam auf, bietet jedoch auf Grund seiner speziellen pharmakologischen Eigenschaften potenziell eine verbesserte Wirksamkeit.

Obwohl die Schätzwerte schwanken, wird doch angenommen, dass weltweit 40-50 Millionen Menschen an Epilepsie leiden(3). Die mittlere Prävalenz für aktive Epilepsie (d.h. wiederkehrende behandlungsbedürftige Krampfanfälle) in der Allgemeinbevölkerung beträgt ca. 8,2/1000, doch ist diese Zahl in Entwicklungsländern evtl. höher(3).

Forschung und -Entwicklung für neue Antiepilektika
Neue Antiepileptika mit verbesserter Wirksamkeit bleiben eine bislang unerfüllte Notwendigkeit für die Verbesserung der Lebensqualität vieler Epileptiker. Die Wirksamkeit derzeitiger Antiepileptika bleibt bei 30 % aller Patienten begrenzt, so dass Begleittherapien erfordlich sind(5). Leider spricht der Großteil dieser Patienten (25 % aller Epilepsie-Patienten) niemals auf eine Polytherapie an und leidet daher an refraktärer Epilepsie(5). Außerdem sind Behandlungsfehlschläge oftmals auf Absetzung auf Grund von unerwünschten Nebenwirkungen zurückzuführen und nicht auf mangelnde Wirksamkeit(5).

Angesichts der Wirksamkeit von Levetiracetam im Hinblick auf eine Breitspektrumlinderung der Krampfanfälle konzentrierten sich jüngste Forschungsarbeiten auf die Identifizierung neuer Verbindungen mit hoher Affinität für Levetiracetams hirnspezifische Bindungsstelle (LBS), um die spezifischen Eigenschaften dieses Wirkstoffs zu nutzen und zu optimieren.

Die Entdeckung von ucb 34714 basiert auf dem In-vitro-Screening von ca. 12.000 Verbindungen im Hinblick auf ihre Affinität für LBS. Die Verbindung wurde in verschiedenen Tier-Epilepsiemodellen im Hinblick auf mehrere Parameter getestet, darunter auch im Hinblick auf Linderung der Krampfanfallsymptomatik, Verträglichkeit und Potenzial für eine Krankheitsverlaufsveränderung.

Linderung der Krampfanfallsymptomatik
Die neuen, von Dr. Henrik Klitgaard (CNS Research Director bei UCB Pharma) präsentierten Daten zeigen, dass ucb 34714 eine höhere Wirksamkeit im Hinblick auf die Reduzierung epileptoider Aktivität in vitro besitzt, als Levetiracetam. Dies korreliert mit anderen, von UCB Pharma durchgeführten, vergleichenden In-vivo-Studien genetischer und sonstiger chronischer Epilepsie-Modelle. Es zeigt sich, dass ucb 34714 in sowohl fokale als auch generalisierte Epilepsie nachahmenden Tiermodellen erheblich potenter und wirksamer im Hinblick auf die Reduzierung der Schwere und Dauer der Krampfanfälle ist.

Verträglichkeit
Beim Vergleich des Therapie-Index von ucb 34714 mit angeführten Antiepileptika erwies sich für ucb 34714 ein breiter Sicherheitsbereich bei In-vivo-Modellen chronischer Epilepsie.

Krankheitsverlaufverändernde Eigenschaften
Zur Beurteilung der potenziellen antiepileptogenen Eigenschaften von ucb 34714 wurde seine Fähigkeit zur Kindling-Hemmung bei Mäusen untersucht. Kindling ist eine Hirnsensibilisierung als Reaktion auf wiederholte Stimulation mit anfangs subkonvulsiver elektrischer Stimulation, resultierend in verstärkter Krampfanfallaktivität und mit Kulmination in generalisierten Krampfanfällen. Man kann daher davon ausgehen, dass die Hemmung des Kindling-Prozesses antiepileptogene Eigenschaften reflektiert.

Ucb 34714 zeigte eine potente und anhaltende Fähigkeit zur Hemmung des Kornea-Kindling-Prozesses. Dies unterstützt die Annahme, dass ucb 34714 ein Potenzial zur Verbesserung der Epilepsie-Therapie besitzen könnte.

Dr. Thomas Beck, R&D Director bei UCB Pharma äußerte: "Die Entdeckung von Levetiracetam hat die Bahn für potenzielle neue Therapien auf der Grundlage derselben pharmakologischen Familie bereitet. In diesem sehr frühen Stadium scheint ucb 34714 eine gleichmäßige, breite Nutzbarkeit für eine Reihe neurologischer Indikationen zu bieten, die wir im Verlauf der klinischen Entwicklung vollständig erforschen werden."

Ucb 34714, von UCB Pharmas Forschungs- und Entwicklungslabors entdeckt und entwickelt, befindet sich derzeit in klinischen Phase-1-Versuchsstudien und wird dieses Jahr in Phase 2 eintreten.

Weitere Angaben sind erhältlich von: Amanda Boswell, Ketchum London, Rufnummer: +44 207 611 3571, Fax: + 44 207 611 3850, E-Mail: Amanda.boswell@ketchum.com

Brigitte Raoult, UCB Belgium, Rufnummer: + 32 2 559 9359, Fax: + 32 2 559 9366, E-Mail: Brigitte.raoult@ucb-group.com Literaturhinweise

1. Klitgaard H. AED discovery at UCB Pharma: Identification of ucb 34714. (21.03.2003) AED congress VII, Key Biscayne.

2. Ben Menachem et al. Evidence for sustained efficacy of levetiracetam as add-on epilepsy therapy. Epilepsy Research 2003, 53 (1-2): 57-64

3. WHO (2003) Epilepsy fact sheet number 165. Epilepsy: Aetiology, Epidemiology and Prognosis. www.who.int/inf-fs/en/fact165.html

4. The Epilepsy Foundation of Central Ohio (2003) Facts and Figures: http://www.epilepsyohio.org/People_With_Epilepsy/Facts_and_Figures/facts_and_figures.htm

5. Cockerell OC; Johnson AL; Sander JW; Shorvon SD, Prognosis of epilepsy: a review and further analysis of the first nine years of the British National General Practice Study of Epilepsy, a prospective population based study. Epilepsia. 1997 Jan; 38(1): 31-46

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