Arixtra® - 1x täglich - Vorteile bei Lungenembolie und Beinvenenthrombose

Anlässlich der 44. Jahrestagung der American Society of Hematology wurden die Ergebnisse der zwei MATISSE-Studien präsentiert. Sie belegen, dass das neue synthetische Antithrombotikum Fondaparinux (Arixtra®), ein selektiver Faktor-Xa-Inhibitor, bei der Initialbehandlung von Patienten mit symptomatischen venösen Thromboembolien (VTE) mindestens ebenso wirksam und verträglich sowie leichter anzuwenden ist als niedermolekulares Heparin (NMH) und unfraktioniertes Heparin (UFH).

Venöse Thromboembolien sind ein häufiges Krankheitsbild, zu dem lebensbedrohliche Lungenembolien (pulmonary embolism – PE) und deren Vorstufe, die tiefe Beinvenenthrombose (deep vein thrombosis – DVT), gehören. Die jährliche Inzidenz der DVT liegt in den westlichen Ländern bei 2 bis 3 pro 1.000 Einwohner[1, 2] und stellt damit ein wichtiges Gesundheitsproblem für die Gesellschaft dar.

In dem größten klinischen Forschungsprogramm, das jemals auf diesem therapeutischen Gebiet durchgeführt wurde, zeigten zwei pivotale multizentrische Studien an fast 4.500 Patienten zum ersten Mal, dass Fondaparinux mit einer fixen Dosis von 7,5 mg ein Mal täglich subkutan* verabreicht, eine wirksame Initialbehandlung sowohl für tiefe Bein-venenthrombosen (DVT) als auch für Lungenembolien (PE) darstellt.

Es handelt sich bei den MATISSE-Studien um die umfangreichste, wissenschaftliche Auswertung zur Therapie von venösen thromboembolischen Ereignissen, die jemals stationär oder ambulant durchgeführt wurde. Zwei MATISSE-Studien wurden durchgeführt: die MATISSE PE und MATISSE DVT.

Beide randomisierten MATISSE-Studien hatten ein ähnliches Design und sollten nachweisen, dass Fondaparinux mindestens ebenso wirksam ist wie der derzeitige Standard zur Therapie der PE und DVT. Die Patienten bekamen die Studienmedikation über mindestens 5 Tage, bis ein ausreichender Wirkspiegel mit oralen Antikoagulanzien zur Langzeit-Antikoagulation erreicht war. Primärer Wirksamkeits-Endpunkt beider Studien waren rezidivierende symptomatische und objektiv bestätigte VTE über maximal 3 Monate. Größere Blutungen und Tod galten als primärer Verträglichkeits-Endpunkt. Alle Endpunkte wurden durch ein verblindetes, unabhängiges Bewertungskomitee bewertet.

In die MATISSE-PE-Studie wurden weltweit in 214 Zentren in 20 Ländern 2.213 Patienten mit symptomatischer Lungenembolie eingeschlossen. In dieser offenen Studie bekamen die Patienten über mindestens 5 Tage randomisiert entweder 7,5 mg Fondaparinux* s.c. oder eine aPTT-adjustierte intravenöse (i.v.) Dauerinfusion mit einem UFH.

Die MATISSE-DVT-Studie fand weltweit in 23 Ländern an insgesamt 154 Zentren statt. 2.205 Patienten mit symptomatischer DVT ohne Symptome einer Lungenbembolie wurden eingeschlossen. In dieser Doppelblindstudie erhielten die Patienten randomisiert über mindestens 5 Tage entweder 7,5 mg Fondaparinux* s.c. ein Mal täglich oder niedermolekulare Heparin (Enoxaparin, 1 mg/kg zwei Mal täglich) s.c., entsprechend ihrem Körpergewicht.

Schlüsselergebnisse der MATISSE-Studie
In der MATISSE-PE-Studie lag die Inzidenz von symptomatischen, rezidivierenden VTE (Intention-to-Treat-Analyse) im Nachbeobachtungszeitraum von 3 Monaten in der Fondaparinux-Gruppe bei 3,8 Prozent (42 von 1.103 Patienten) und in der UFH-Gruppe bei 5% (56 von 1.110 Patienten) (absoluter Unterschied 1,2%; 95% Konfidenzintervall: -3,0% zu 0,5%).

Die Inzidenz von größeren Blutungen (1,3% bei Fondaparinux vs. 1,1% unter UFH) war niedrig und in beiden Gruppen vergleichbar. In der 3-Monats-Mortalität gab es keinen Unterschied. Die Per-protocol-Analyse des Wirksamkeits-Endpunktes ergab in der Fondaparinux-Gruppe eine Inzidenz von 2,9% und von 4,4% in der UFH-Gruppe.

In der ein Mal täglichen subkutanen Fixdosierung ist Fondaparinux mindestens ebenso wirksam und verträglich wie eine intravenöse, dosisangepasste UFH-Dauerinfusion. Es konnte ein Trend zu einer besseren Wirksamkeit beobachtet werden (die relative Risikoreduktion von 25% (Intention-to-treat-Analyse) fiel zu Gunsten von Fondaparinux aus, erreichte aber keine statistische Signifikanz).

In der MATISSE-DVT-Studie lag die Inzidenz (Intention-to-treat-Analyse) rezidivierender VTE in der Fondaparinux-Gruppe bei 3,9% (43 von 1.098 Patienten) und bei 4,1% (45 von 1.107 Patienten) in der Enoxaparin-Gruppe (absoluter Unterschied 0,2%; 95% Konfidenzintervall: -1,8% zu 1,5%). Die Inzidenz größerer Blutungen (1,1% unter Fondaparinux vs. 1,2% unter Enoxaparin) war niedrig und ebenfalls in beiden Gruppen vergleichbar.

In der 3-Monats-Mortalität gab es keinen Unterschied. Der Per-protocol-Wirksamkeits-Endpunkt lag für Fondaparinux bei 3,4% vs. 4,1% in der Enoxaparin-Gruppe. In der ein Mal täglichen subkutanen Fixdosierung ist Fondaparinux mindestens ebenso wirksam und verträglich wie körpergewichtsadaptiertes NMH mit zwei Mal täglich subkutanen Injektionen.

Der Anteil der Fondaparinux-Patienten, die ambulant behandelt wurden, machte in der MATISSE-DVT-Studie über 30% aus und 15% in der MATISSE-PE-Studie. Beide Studien zeigten, dass mit Fondaparinux in der 7,5-mg*-Fixdosierung, ein Mal täglich, subkutan die initiale Phase einer PE und DVT wirksam und verträglich therapiert werden kann, sowohl während des stationären Aufenthaltes als auch danach.

Tiefe Beinvenenthrombosen (DVT) und Lungenembolien (PE) sind zwei Ausprägungen derselben Krankheit, die als VTE bezeichnet wird. Bei diesem Zustand können Blutgerinnsel in den unteren Gliedmaßen (DVT) in die Lungen wandern und dort eine PE verursachen. VTE ist die dritthäufigste kardiovaskuläre Erkrankung nach Herzinfarkt und Schlaganfall. Etwa 2 Millionen Amerikaner erleiden jährlich eine VTE, danach versterben mindestens 60.000 an einer PE. VTE verursacht allein in den USA jährliche Kosten von mindestens 2,9 Milliarden US-Dollar.[3 ,4, 5]

Die derzeitige initiale Standardtherapie bei Patienten mit manifester DVT ist eine Therapie von zwei Mal täglich körpergewichtsadaptiertem NMH s.c. über etwa eine Woche. Bei Patienten mit Lungenembolie besteht diese Initialbehandlung nach wie vor in intravenösem, dosisangepasstem UFH über den gleichen Zeitraum.

Bei beiden Erkrankungen ist ein wirksames Antithrombotikum mit raschem Wirkungseintritt in der akuten Phase zwingend notwendig. Danach schließt sich eine 3- bis 6-monatige Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten zur Sekundärprävention an. Aus methodischen Gründen werden DVT und PE in klinischen Studien getrennt untersucht, doch liegen bei der überwiegenden Mehrheit aller Patienten beide Erkrankungen gleichzeitig vor. Derzeit gibt es kein Therapeutikum, das beide Erkrankungen unter Anwendung des gleichen Dosisregimes wirksam und verträglich behandelt.

Das MATISSE-Studienprogramm wurde von Sanofi-Synthelabo und Organon unterstützt.

Literatur
1. Anderson FA, Jr., Wheeler HB, Goldberg RJ, et al. A population-based perspective of the hospital incidence and case-fatality rates of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. The Worcester DVT Study. Arch Intern Med 1991; 151: 933 - 8.
2. Kniffin WD, Jr., Baron JA, Barrett J, Birkmeyer JD, Anderson FA, Jr. The epidemiology of diagnosed pulmonary embolism and deep venous thrombosis in the elderly. Arch Intern Med 1994; 154: 861 - 6.
3. Pineo G, Low-Molecular-Weight Heparins in the treatment of Venous Thromboembolism 2001 Medical Outcomes Management
4. Weinmann EE, Salzman EW. Deep vein thrombosis. N Engl J Med. 1994; 331: 1630 - 1641.
5. Landefeld CS, Ilanus P. Economic burden of venous thromboembolism. In: Prevention of Venous Thrombosis. New York, NY: Marcel Dekker; 1993: 69 - 85.

Für weitere Informationen wenden Sie sich bitte an:
Dr. H. R. Büller,
Vorsitzender des MATISSE-Lenkungsausschusses, Professor und Vorsitzender der Abteilung für Gefäßmedizin,
Academic Medical Centre, Amsterdam, Niederlande

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