Valproinsäure: 35 JAHRE KLINISCHE ERFAHRUNG [PR]

Zwei vor kurzem in der Zeitschrift CNS Drugs veröffentlichte Übersichtsarbeiten bieten einen umfas-senden Überblick über die pharmakologischen und therapeutischen Eigenschaften von Valproinsäure (Depakine?, Epilim?, Ergenyl?), dem im Rahmen der Epilepsie-Therapie weltweit am häufigsten verordneten Arzneimittel, das seit mehr als 35 Jahren breiten Einsatz im klinischen Alltag findet.

Die erste Übersicht stammt von Professor Wolfgang Löscher1 aus dem Institut für Pharmakologie, Toxikologie und Pharmazie der Tierärztlichen Hochschule Hannover und trägt den Titel “Basic Pharmacology of Valproate: A Review after 35 years of clinical use for the treatment of epilepsy”. Die Arbeit gibt einen zusammenfassenden Überblick über die wichtigsten pharmakologischen Eigen-schaften von Valproinsäure, die für sein breites antiepileptisches Wirkspektrum von Bedeutung zu sein scheinen.

Die zweite Übersichtsarbeit von Professor Emilio Perucca2 aus dem Bereich Klinische Pharmakologie der Abteilung für Innere Medizin und Pharmakotherapie der Universität Pavia, Italien, trägt den Titel “Pharmacological and therapeutic Properties of Valproate: A summary after 35 years of clinical experience” und befasst sich mit den wesentlichen Aspekten des klinischen Gebrauchs von Valproinsäure, seinen Vorzügen und Grenzen sowie deren Korrelation mit pharmakologischen Befunden.

Geschichtlicher Hintergrund
Valproinsäure wurde erstmals 1882 von Burton3 synthetisiert. Zunächst gab es jedoch keine klinische Ver-wendung für die Substanz, bis ihre antikonvulsiven Eigenschaften 1962 durch einen glücklichen Zufall entdeckt wurden4. Zu diesem Zeitpunkt wurde Valproinsäure im Rahmen der Untersuchung der antikonvulsiven Wirksamkeit neuer Ver-bindungen als Trägersubstanz eingesetzt5.

Die unabhängig vom untersuchten Arzneimittel und seiner Dosis stets positiven Ergebnisse führten schließlich zu einer Erforschung von Valproinsäure selbst, die wiederum die Wirksamkeit der Substanz gegen medikamentös induzierte Krampfanfälle bestätigte.

Einzigartige Struktur
Als einfache verzweigtkettige Fettsäure unterscheidet sich Valproinsäure in seiner Struktur deutlich von anderen im klinischen Alltag eingesetzten Antiepileptika. Es wird angenommen, dass die unterschiedlichen Wirkmechanismen der Substanz und ihre vielfältige Einsetzbarkeit zum Teil auf diese einzigartige Struktur zurückzuführen sind.

Keine einzelne Eigenschaft von Valproinsäure kann die zahlreichen Wirkungen auf Nervengewebe und das breite klinische Wirkspektrum bei der Epilepsie und anderen Hirnerkrankungen erklären. In diesem Zusam-menhang ist zu erwähnen, dass neben Valproinsäure auch bei vielen anderen Antiepileptika der genaue Wirkmechanismus unbekannt ist. Valproinsäure besitzt eine Reihe wichtiger pharmakologischer Eigenschaften, die für seine einzigartige anti-epileptische Wirksamkeit verantwortlich sind.

Antikonvulsive Wirkung
Angesichts der verschiedenen pharmakodynamischen Eigenschaften von Valproinsäure ist es schwierig, nachzuweisen, welche spezifischen neurochemischen oder neuro-physiologischen Wirkungen tatsäch-lich für die antikonvulsive Wirksamkeit des Medi-kaments verantwortlich sind. Es gibt heute viele Hinweise darauf, dass Valproinsäure den GABA-Umsatz steigert und dadurch in einigen Hirnarealen die GABAergen Funktionen verstärkt, die Annahmen zufolge mit der Regulierung von Auslösung und Fortschreiten von Krampfanfällen in Verbindung stehen sollen.

Im Gegensatz zu GABA-mimetischen Medikamenten, die selektiv das GABAerge System beeinflussen, basiert das breite antikonvulsive Wirkspektrum von Valproinsäure bei Erwachsenen und Kindern mit Epilep-sie auf mehr als einem Wirkmechanismus6,7.

Darüber hinaus könnte auch die Wirkung von Valproinsäure auf die über NMDA-(N-Methyl-D-Aspartat)-Rezeptoren vermittelte neuronale Exzitation für die antikonvulsiven Wirkungen von Valproinsäure von Bedeutung sein8,9,10,11. Die auf mehreren Mechanismen beruhende Beeinflussung des Gleich-gewichts von Hemmung und Anregung ist eindeutig ein Vorteil von Valproinsäure und vermutlich mit für das breite Wirkspektrum verantwortlich und Grundlage für die Wirksamkeit bei unterschiedlichen neurolo-gischen Erkrankungen. Während sich die antikonvulsive Wirkung bei fokalen und generalisierten motorischen Anfällen wahr-scheinlich durch die GABA-Potenzierung und die Glutamat/NMDA-

Hemmung begründen lässt, bieten diese Mechanismen keine Erklärung für die Wirkung von Valproinsäure auf nicht-konvulsive Anfälle wie Absencen. In diesem Zusammenhang könnte die für Valproinsäure genannte Reduktion der GHB-Freiset-zung von Interesse sein. Darüber hinaus reguliert Valproinsäure einige für das Zellüberleben wichtige Faktoren, eine Wirkung, die seinen neuroprotektiven und neu-rotrophen Wirkungen zu Grund liegen könnte1,12.

„Keine einzelne Eigenschaft von Valproinsäure kann die zahlreichen Wirkungen bei der Epilepsie und anderen Hirnerkrankungen erklären“, so Professor Löscher. „Angesichts der unterschiedlichen Vorgänge auf molekularer und zellulärer Ebene, die verschiedenen Anfallsformen zugrunde liegen, ließe sich das breite antiepilepti-sche Wirkspektrum von Valproinsäure durch die Kombination mehrerer neurochemischer und neurophysio-logischer Mechanismen in einem einzigen Medikament erklären.“

Nachgewiesene Wirksamkeit
Die klinische Wirksamkeit von Valproinsäure wurde in Studien nachgewiesen, die in den späten 60er und frühen 70er Jahren an Patienten mit auf andere Antiepileptika nicht ansprechender Epilep-sie durchgeführt wurden. Bei diesen Patienten erwies sich eine unterstützende Therapie mit Valproinsäure sowohl bei generalisierten als auch bei partiellen Epilepsien als wirksam. Die wertvollsten Nachweise über den klinischen Nutzen von Valproinsäure stammen jedoch aus mehreren ran-domisierten kontrollierten Studien, die eine Valproinsäure-Monotherapie mit anderen Antiepileptika im Rahmen der First-Line-Therapie von Patienten mit neu diagnostizierten partiellen Anfällen (mit oder ohne sekundäre Generalisation) und/oder primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen verglichen.

Eine 3-jährige randomisierte kontrollierte und vom britischen Medical Research Council finan-zierte Studie in den frühen 90er Jahren13 wies für Valproinsäure, Carbamazepin, Phenytoin und Pheno-barbital eine vergleichbare Wirksamkeit bei primär generalisierten tonisch-klonischen oder partiellen Krampfanfällen nach, jedoch, wie erwartet deutliche Unterschiede hinsichtlich des Verträg-lichkeitsprofils. Zu einem Behandlungsabbruch füh-rende unerwünschte Wirkungen wurden bei 5 % der mit Valproinsäure behandelten Patienten sowie bei 3 %, 11 % and 22 % der mit Phenytoin, Carbamazepin bzw. Phenobarbital behandelten Patienten beobachtet.

Diese Ergebnisse wurden in einer vergleichbaren Studie an Kindern mit partiellen oder generalisierten tonisch-klonischen Anfällen reproduziert14. Es wurden keine größeren Unterschiede hinsichtlich der Wirksamkeit von Valproinsäure, Carbamazepin und Phenytoin beobachtet, allerdings waren Studienabbrüche aufgrund unerwünschter Wirkungen in der Phenytoin-Gruppe (9 %) häufiger als in den Valproinsäure- und Carbamazepin-Gruppen (jeweils 4 %).

Der Phenobarbital-Arm wurde aufgrund nicht akzeptabler, meist das Verhalten oder die Kognition betreffender Nebenwirkungen aus der Studie ausgeschlossen. Weitere groß angelegte, randomisierte Monotherapie-Studien befassten sich mit einem Ver-gleich von Valproinsäure und Carbamazepin. In der britischen EPITEG-Studie an Erwachsenen wurden Valproinsäure und Carbamazepin nach einer Beobachtungszeit von drei Jahren unabhängig vom Anfallstyp (partieller oder primär generalisierter tonisch-klonischer Anfall) als sehr wirksam beurteilt15.

Beide Arzneimittel wurden gut vertragen, auch wenn es bei Therapiebeginn unter Carbamazepin zu etwas mehr unerwünschten Wirkungen kam (insbesondere Auftreten von Hautausschlag), die dazu führten, dass eine signifikant höhere Anzahl von Patienten über mindestens 6 Monate Valproinsäure einnah-m (90 % im Vergleich zu 75 % in der Carbamazepin-Gruppe). In einer gesonderten Studie mit identischem Design an Kindern erwiesen sich Valproinsäure und Carbamazepin auch bei der Behandlung partieller und primär generali-sierter tonisch-klonischer Anfälle als sehr wirksam16. Beide Substanzen wurden gut vertragen.

Eine dritte wichtige groß angelegte randomisierte Vergleichsstudie zu Valproin-säure und Carbama-zepin wurde von der US-amerikanischen Veterans Ad-ministration (VA) Collaborative Group durchgeführt, und zwar an Patienten mit komplexen partiellen Anfällen und sekundär generalisier-ten tonisch-klonischen Anfällen17. Die eine Hälfte der Patienten war nicht vorbehandelt, die andere Hälfte litt seit durchschnittlich 8 Jahren an einer nicht optimal medikamentös eingestellten Epilepsie.

Valproinsäure erwies sich bei den generalisierten tonisch-klonischen Anfällen als ebenso wirksam wie Carbamazepin, dagegen war Carbamazepin bei komplexen partiellen Anfällen wirksamer. Diese Beobachtung ließ sich durch die Rekrutierung von Patienten mit schwererer partieller Epilepsie erklären. Es ist darauf hinzuweisen, dass die Wirksamkeit von Valproinsäure in anderen Studien auch bei Patienten mit refraktärer partieller Epilepsie eindeutig nachgewiesen wurde18,19,20.

Die Cochrane Collaboration schloss vor kurzem eine Metaanalyse randomisierter kontrollierter Vergleichsstudien zu Monotherapien mit Valproinsäure, Phenytoin und Carbamazepin an Patienten mit neu diagnostizierten partiellen und primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen ab. Der Vergleich von Valproinsäure und Phenytoin basierte auf den Ergebnissen von 669 Patienten. Insgesamt wurden bezogen auf die gewählten Hauptzielkriterien keine Unterschiede zwischen den beiden Medikamenten beobachtet21.

Der Vergleich von Valproinsäure und Carbamazepin gründete auf einer Analyse einzelner Daten von 1265 Patienten aus 5 Studien22. Dabei wurde bei partiellen Anfällen eine vergleichbare Wirksamkeit der beiden Substanzen bei allen Zielkriterien mit Ausnahme der Zeit bis zum ersten Krampfanfall (ein Parameter, der stark durch die Wahl der Initialdosis beeinflusst wird) beobachtet, die unter Carbamazepin besser ausfiel. Bei primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen fielen die Wirksamkeitskriterien tendentiell zugunsten von Valproinsäure aus, allerdings wurden keine signifikanten Unterschiede beobachtet.

Im Hinblick auf einen Vergleich mit neu eingeführten Antiepileptika zeigte eine 1-Jahres-Studie an Patienten mit neu diagnostizierten partiellen oder primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen eine ähnliche Wirksamkeit und Verträglichkeit einer Oxcarbazepin- und einer Valproinsäure-Monothera-pie23, was angesichts der Tatsache, dass sich Oxcarbazepin in einer ähnlichen Studie als besser verträglich erwies als Carbamazepin oder Phenytoin, interessant ist24.

Die Ergebnisse zahlreicher klinischer Studien weisen darauf hin, dass Valproinsäure wahrscheinlich von allen anerkannten Antiepileptika das breiteste antiepileptische Wirkspektrum sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen mit Epilepsie besitzt25,26. Neben partiellen und generalisierten Anfällen hat sich die Substanz auch bei der Behandlung von äußerst therapieschwierigen Syndromen wie dem Lennox-Gastaut-Syndrom27,28 und dem West-Syndrom29 als wirksam erwiesen.

Bekanntes Sicherheitsprofil
Auf der Grundlage der sich häufenden umfangreichen Ergebnisse aus klinischen Studien und offenen Feldbeobachtungen wird das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Natriumvalproat im Rah-men der Epilepsie-Therapie als relativ günstig eingestuft30.

Die erfolgreiche Karriere von Valproinsäure wurde durch drei Fragestellungen unterbrochen, die die Sicherheit der Substanz betrafen. Die ersten Bedenken kamen in den 70er Jahren nach Bekantwerden einiger weniger Fälle einer idiosynkratischen akuten Lebertoxizität auf. In den letzten Jahren sind ernsthafte Leberschäden aufgrund der Identifikation von Risikofaktoren (Alter unter 2 Jahren – insbe-sondere bei Einsatz von Valproinsäure im Rahmen einer Polytherapie, gleichzeitiges Vorliegen bestimmter Stoffwechselerkrankungen und vorbestehende Lebererkrankung) und möglicherweise des schnellen Absetzens der Therapie nach früher Diagnose der Störung dramatisch zurückgegangen2,7,30.

Wichtig ist, dass auch für die idiosynkratische Pankreatitis einige Risikofaktoren bekannt wurden30. Das zweite Sicherheitsproblem war in den frühen 80er Jahren ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Deformi-täten bei Kindern von Frauen, die im ersten Schwangerschaftsmonat mit dem Arzneimittel exponiert worden waren2,30. Bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen und eine Valproinsäure-Therapie benöti-gen, ist es ratsam, die Therapie vor der Schwangerschaft auf eine Monotherapie in niedrigster wirk-samer Dosis mit mindestens zwei oder dreimal täglicher Verabreichung eines Retard-Präparats (z.B. RGENYL?Chrono) einzustellen und vor der Empfängnis eine Folsäuresubstitution zu verabreichen2,31.

In den 90er Jahren kamen dann eine Gewichtszunahme und deren mögliche Bedeutung für Repro-duktionskrankheiten bei einigen genetisch prädisponierten jungen Frauen ins Gespräch. Zwar liegen nur begrenzt Daten vor, die auf eine Erhöhung der Inzidenz derartiger Reproduktionskrankheiten durch Valproinsäure hinweisen, die Gewichtszunahme – das im klinischen Alltag vermutlich störendste unerwünschte Ereignis – sollte jedoch unter einer Valproinsäure-Therapie engmaschig überwacht werden2,31.

Keine prokonvulsive Wirkung
Im Gegensatz zu einigen anderen Antiepileptika geht Valproinsäure mit einem niedrigen Risiko einer pharmakodynamischen para-doxen Krampfverstärkung einher1,2,30,32. Als prokonvulsive Wirkung bezeichnet man die Situation, wenn ein Anti-epileptikum eine Anfallsform verstärkt, gegen die es gewöhnlich wirksam ist, oder wenn es eine neue Anfallsform auslöst. Diese nicht vorhersehbare unerwünschte Wirkung tritt normalerweise kurz nach Beginn einer Behandlung mit dem Antiepilepti-kum in nicht toxischen Dosen auf.

Valproinsäure besitzt selbst in hohen, oberhalb des therapeutischen Bereichs liegenden Dosen keine prokonvulsive Wirkung33 und unterscheidet sich damit von mehreren anderen Antiepileptika wie Phenytoin, Carbamazepin und Vigabatrin, die in hohen Dosen in Tiermo-dellen eine solche Wirkung aufweisen und bei Epilepsie-Patienten Anfälle auslösen oder verstärken können32. Als Folge des breiten antiepileptischen Wirkspektrums und des Fehlens prokonvulsiver Wirkungen ist Valproinsäure daher im Gegensatz zu vielen anderen Antiepileptika bei keiner Form von Krampf-anfällen oder Epilepsie kontraindiziert34.

Günstige pharmakodynamische Wechselwirkungen zwischen Valproinsäure und anderen Antiepileptika
Klinische Untersuchungen haben gezeigt, dass Valproinsäure als Monotherapie bei allen Formen von Anfällen und entsprechenden Syndromen wirksam ist. Allerdings gibt es eine Reihe interessanter pharmakodynamischer Wechselwirkungen zwischen Valproinsäure und anderen Antiepileptika35. Entsprechend den in Tiermodellen erzielten Ergebnissen wurde für Kombinationen aus Valproinsäure (in ange-passter Dosis) und Carbamaze-pin, Ethosuximid, Felbamat und Lamotrigin eine Verstärkung der anti-epileptischen Wirksamkeit genannt.

„Allerdings geht die von Brodie et al.36 berichtete positive pharmakodynamische Interaktion zwischen Valproinsäure und Lamotrigin mit einem erhöhten Risiko für Lamotrigin-induzierte Hausausschläge einher. Dieses Problem lässt sich auf ein Minimum einschränken, wenn Lamotrigin Valproinsäure zunächst in sehr geringer Dosis hinzugefügt wird“, so Professor Löscher. Und Professor Perucca fügt hinzu: „Wahrscheinlich werden bei Patienten mit therapieschwieriger Epilepsie -die besten Ergebnisse erzielt, wenn Valproinsäure entweder mit Carba-mazepin37 oder, insbe-sondere, mit Lamotrigin38,39,40 kombiniert wird, auch wenn die gemeinsame Verabreichung mit Lamotrigin besondere Dosierungsschemata erfordert.“41

Gesundheitsökonomische Betrachtungen
Neuere Übersichtsarbeiten verglichen mit Hilfe von Kosten-Minimierungs-Analysen die mit dem Einsatz von Valproinsäure, Phenytoin, Carbamazepin und Lamotrigin einhergehenden direkten medizinischen Kosten bei der Behandlung neu diagnostizierter Patienten in 12 Ländern42,43. „Es überrascht nicht, dass die mit den drei etablierten Substanzen verbundenen Kosten nur etwa die Hälfte bis ein Drittel der mit dem Einsatz von Lamotrigin einhergehenden Kosten ausmachten“, so Professor Perucca.

Diese Feststellung wird durch die Beobachtung unterstützt, dass neue Antiepileptika bei diesen Patienten nicht wirksamer sind als etablierte Substanzen44.

Die Bedeutung von Valproinsäure im Rahmen der Epilepsie-Therapie Die Epilepsie bleibt ein großes weltweites Gesundheitsproblem und betrifft etwa 1 bis 2 % der Bevölkerung45. Auch wenn das Verständnis der Pathogenese der Epilepsie und anderer Anfallsleiden46 fortschreitet, sind die zellulären Prozesse bei der Epilepsie des Menschen nicht vollständig bekannt. In Unkenntnis der genauen Ätiologie müssen die Ansätze der medikamentösen Epilepsie-Therapie notwendigerweise auf die Symptomlinderung, also das Unterdrücken von Krampfanfällen, abzielen.

“Valproinsäure wird allgemein als Substanz der ersten Wahl für die meisten Formen von idiopathischen und symptomatischen generalisierten Epilepsien angesehen”, so Professor Perucca und er schließt: “Viele dieser Syndrome gehen mit mehreren unterschiedlichen Anfallstypen einher, wie tonisch-klonischen und myoklonischen Krämpfen sowie mit Absencen. Ein Medikament mit breitem Spektrum wie Valproinsäure hat in dieser Situation eindeutig Vorteile.“ „Aufgrund des sich ausweitenden klinischen Einsatzes von Valproinsäure werden die Untersuchungen zu seinem Wirkmechanismus in der Zukunft fortgeführt werden. Angesichts der zahlreichen Fortschritte in den Bereichen Molekulare Neurobiologie und Neurowissenschaften, werden weitere Studien unzwei-felhaft unser Verständnis der zahlreichen Wirkmechanismen von Valproinsäure ausweiten.“ So Professor Löscher.

Presseinformation der Sanofi-Synthelabo

Literatur
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