Studien zu Clopidogrel: Konstanter Nutzen in allen Patienten-Risikogruppen [Presse]
Zwei vor kurzem veröffentlichte Risikostratifikations-Analysen von Daten aus den Studien CURE1 (Clopidgorel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events) und CAPRIE2 (Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events) zeigen, dass der Nutzen, der bei Patienten feststellbar war, die in diesen Studien mit dem ADP-Rezeptorantagonisten Clopidogrel behandelt wurden, über das gesamte Risikospektrum konstant war.
Zwei vor kurzem veröffentlichte Risikostratifikations-Analysen von Daten aus den Studien CURE1 (Clopidgorel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events) und CAPRIE2 (Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events) zeigen, dass der Nutzen, der bei Patienten feststellbar war, die in diesen Studien mit dem ADP-Rezeptorantagonisten Clopidogrel behandelt wurden, über das gesamte Risikospektrum konstant war.
Die erste Studie mit dem Titel “Benefit of Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes without ST-Segment Elevation in Various Risk Groups,” [Nutzen von Clopidogrel bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom ohne ST-Streckenhebung in verschiedenen Risikogruppen], die in Circulation3 veröffentlicht wurde, zeigt, dass bei Anwendung des TIMI-(Thrombosis In Myocardial Infarction)-Risikoscore der Nutzen der zusätzlichen Clopidogrel-Behandlung verglichen mit der Standardtherapie (inklusive ASS), wie er in der CURE-Studie nachgewiesen wurde, bei Patienten mit geringem, mittlerem und hohem Risiko mit akutem Koronarsyndrom (ACS) ohne ST-Streckenhebung konsistent vorhanden war.
Die Ergebnisse dieser Risikostratifikations-Analyse zeigen eine relative Risikoreduktion (RRR) von 29 Prozent zugunsten der zusätzlich zur Standardtherapie (inklusive ASS) mit Clopidogrel behandelten Patienten im Vergleich zur Standardtherapie in der Gruppe mit geringem Risiko, eine RRR von 15 Prozent in der Gruppe mit mittlerem Risiko und eine RRR von 27 Prozent in der Hochrisiko-Gruppe. In der CURE-Studie wurden Patienten, die wegen einer instabilen Angina pectoris oder eines Non-Q-wave-Myokardinfarkts stationär aufgenommen wurden, bis zu 1 Jahr mit Clopidogrel und Standardtherapie (inklusive ASS) versus Standardtherapie behandelt.
Der primäre kombinierte Endpunkt in der CURE-Studie umfasste Herzinfarkt, Schlaganfall oder kardiovaskulär bedingten Tod. Der co-primäre kombinierte Endpunkt umfasste Herzinfarkt, Schlaganfall, kardiovaskulär bedingten Tod oder refraktäre Ischämie.
“Diese Analyse weist auf wichtige klinische Auswirkungen für Patienten hin, wie sie in die CURE-Studie aufgenommen wurden,” so Andrzej Budaj, MD PhD, Grochowski-Hospital, Warschau, Polen, Hauptautor des Artikels in Circulation. “Sie zeigt, dass ein signifikanter Nutzen von Clopidogrel zusätzlich zur Standardtherapie (inklusive ASS), der in der CURE-Studie nachweisbar war, bei Patienten mit ACS ohne ST-Streckenhebung ungeachtet ihrer Risikocharakteristika vorhanden ist.”
Die retrospektive Analyse stratifizierte Patienten, die in die CURE-Studie aufgenommen wurden, nach dem TIMI-Risikoscore, der auf sieben unabhängigen Risiko-Prädiktoren basiert:
1. Alter >= 65 Jahre
2. >= 3 Risikofaktoren für eine koronare Herzkrankheit (KHK) (KHK in der Familienanamnese, Hypertonie, Hypercholesterinämie, Diabetes und/oder aktives Rauchen)
3. Dokumentierte KHK (>= 50% Stenose bei der Koronarangiographie)
4. Einnahme von Acetylsalicylsäure 7 Tage vor der Klinikaufnahme
5. Mindestens 2 Episoden einer Angina pectoris in den letzten 24 Stunden vor der Klinikaufnahme
6. ST-Streckenabweichung >= 0,5 mm
7. Erhöhte Herzmarker
Der TIMI-Risikoscore wurde nicht in Bezug auf Blutungskomplikationen untersucht. Die Analyse zeigte jedoch, dass die Zahl der Blutungsereignisse bei den mit Clopidogrel im Vergleich zu den mit Plazebo zusätzlich zur Standardtherapie (inlusive ASS) behandelten Patienten in jeder Risikokategorie vergleichbar war. Der Nutzen der Clopidogrel-Behandlung fand sich auch konstant für den co-primären kombinierten Endpunkt (kardiovaskulärer Tod, Herzinfarkt, Schlaganfall oder refraktäre Ischämie).
Die CURE-Studie, die im August 2001 in The New England Journal of Medicine veröffentlicht wurde, zeigte, dass die frühzeitige Anwendung von Clopidogrel zusätzlich zur weiteren Standardtherapie (inklusive ASS) sowie die Fortführung der Therapie bis zu 1 Jahr das Risiko für den kombinierten Endpunkt bestehend aus Herzinfarkt, Schlaganfall oder kardiovaskulärem Tod bei Patienten mit instabiler Angina pectoris oder Non-Q-wave-Infarkt signifikant um 20 Prozent reduzierte (p=0,00009) im Vergleich zur Behandlung mit der Standardtherapie (inklusive ASS). Die Ergebnisse für den co-primären, kombinierten Endpunkt (Herzinfarkt, Schlaganfall, kardiovaskulärer Tod oder refraktäre Ischämie) zeigen eine RRR von 14 Prozent (p=0,005).
Die zweite Studie mit dem Titel “Effectiveness of Clopidogrel Versus Aspirin in Preventing Acute Myocardial Infarction in Patients with Symptomatic Atherothrombosis” [Wirksamkeit von Clopidogrel im Vergleich zu Acetylsalicylsäure bei der Prävention des akuten Myokardinfarkts bei Patienten mit symptomatischer Atherothrombose] (CAPRIE-Studie), die in The American Journal of Cardiology4 veröffentlicht wurde, zeigt, dass Clopidogrel das Auftreten eines akuten Myokardinfarkts (AMI) bei Patienten aller Risikokategorien in der CAPRIE-Studie effektiv reduziert.
In der CAPRIE-Studie wurden Patienten mit Zustand nach Herzinfarkt, Schlaganfall oder nachgewiesener peripherer arterieller Verschlusskrankheit bis zu 3 Jahre lang mit Clopidogrel oder ASS behandelt. Der primäre kombinierte Endpunkt in CAPRIE umfasste Herzinfarkt, Schlaganfall und vaskulär bedingten Tod.
Die wegweisende CAPRIE-Studie, veröffentlicht in The Lancet, zeigte, dass eine Langzeittherapie mit Clopidogrel (bis zu 3 Jahre) bei Patienten mit Zustand nach Herzinfarkt, Schlaganfall oder nachgewiesener peripherer arterieller Verschlusskrankheit eine relative Risikoreduktion von 8,7 Prozent für das Auftreten von Herzinfarkt, Schlaganfall oder vaskulär bedingtem Tod im Vergleich zu ASS bewirkte (p=0,043).
Die Analyse, die im "The American Journal of Cardiology" veröffentlicht wurde, ergab, dass Clopidogrel insgesamt zu einer RRR von 19,2 Prozent bei der Entwicklung eines AMI führte. Wenn die Patienten in der CAPRIE-Studie, die einen Infarkt erlitten, ausgehend von einer Reihe von Risikofaktoren stratifiziert wurden, zeigte sich, dass die Risikoreduktion in allen Gruppen unabhängig von der Risikokategorie vergleichbar war. Der absolute Unterschied bezüglich der Ereignisrate war jedoch am größten bei Patienten mit mehr als 5 Risikofaktoren.
“Unsere Analyse zeigte einen vergleichbaren relativen Nutzen von Clopidogrel bei Patienten mit geringem und hohem Risiko, was unserer Hypothese widersprach, dass Patienten mit einem höheren Risiko für die Entwicklung eines AMI einen größeren relativen Nutzen aus Clopidogrel ziehen würden als aus Acetylsalicylsäure,” erläuterte Christopher P. Cannon, Autor der CAPRIE-Analyse, Professor für Innere Medizin am Brigham and Women’s Hospital in Boston und Dozent für Innere Medizin an der Harvard Medical School.
Die retrospektive Post-hoc-Analyse der CAPRIE-Studie teilte die in die Studie aufgenommenen Patienten in zwei Gruppen auf: Patienten, bei denen während der Nachbeobachtung (1 bis 3 Jahre) ein dokumentierter AMI auftrat, im Vergleich zu Patienten, bei denen während der Nachbeobachtung (1 bis 3 Jahre) kein dokumentierter AMI auftrat. Zur Erfassung von unabhängigen Prädiktoren für einen AMI erfolgte eine Multivarianzanalyse; diese Analyse wurde dann dazu herangezogen, die Patienten, die einen AMI erlitten hatten, in verschiedene Risikogruppen zu stratifizieren. Sieben Ausgangscharakteristika erwiesen sich als Prädiktoren für ein höheres AMI-Risiko während der dreijährigen Nachbeobachtung:
1. Alter >=65 Jahre
2. Diabetes mellitus
3. Vorhergehender ischämischer Schlaganfall
4. Vorhergehender AMI
5. Vorhergehende periphere arterielle Verschlusskrankheit
6. Vorhergehende Angina pectoris
7. Kreatinin-Ausgangswert (>1,3 mg/dl)
Clopidogrel wird weltweit von Sanofi-Synthelabo (Euronext: SAN/NYSE: SNY) und Bristol-Myers Squibb GmbH (NYSE:BMY) unter den Handelsnamen Plavix? und Iscover? vermarktet: es ist indiziert zur Anwendung bei Patienten mit Zustand nach Herzinfarkt, Schlaganfall oder nachgewiesener peripherer arterieller Verschlusskrankheit und in Kombination mit Acetylsalicylsäure (ASS) zur Prävention atherothrombotischer Ereignisse bei Patienten mit einem akuten Koronarsyndrom ohne ST-Streckenhebung (instabile Angina pectoris oder Non-Q-wave-Infarkt).
Clopidogrel wurde von Sanofi-Synthelabo entdeckt und in der Europäischen Union 1998 und in den USA 1997 erstmals zur Vermarktung zugelassen.
Literatur:
1 The Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators (CURE). Effects of clopidogrel in addition to aspirin patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med. 2001;345:494-502
2The CAPRIE Study A Randomised, Blinded Trial of Clopidogrel vs. Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events (CAPRIE) Lancet 1996; 348:1329-1339
3 Budaj A et al. Benefit of Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes Without ST-Segment Elevation in Various Risk Groups. Circulation. 2002 ; 106 :1622-1626
4 Cannon CP, Effectiveness of Clopidogrel Versus Aspirin in Preventing Acute Myocardial Infarction in Patients with Symptomatic Atherothrombosis (CAPRIE trial). Am J Cardiol. 2002 ;90 :760-762.
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